漢坦病毒屬于布尼亞病毒目(Bungyawvirales)漢坦病毒科(Hantaviridae)的正漢坦病毒屬(Orthohantavirus)。該病毒名稱來(lái)自漢坦病毒科的原型病毒漢灘病毒(Hantaan virus)，為避免發(fā)生混亂，故在譯名用字上加以區(qū)別。在中文文獻(xiàn)中使用“漢坦病毒”時(shí)一般是泛指，既表示漢坦病毒這一科，也泛指其下屬的各型病毒；而用“漢灘病毒”時(shí)則是特指，即指正漢坦病毒屬中的一個(gè)型別-漢灘型。根據(jù)漢坦病毒的抗原性和基因結(jié)構(gòu)特征的不同，目前已知正漢坦病毒屬包括40多個(gè)不同的型別。

    漢坦病毒在臨床上主要引起兩種急性傳染病，一種是以發(fā)熱、出血、急性腎功能損害和免疫功能紊亂為主要特征的腎綜合征出血熟(hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)；另一種是以肺浸潤(rùn)及肺間質(zhì)水腫，迅速發(fā)展為呼吸窘迫、呼吸衰竭為特征的漢坦病毒肺綜合征(hantavirus pulmonarysyndrome,HPS)。

    迄今為止，HPS主要見(jiàn)于北美，我國(guó)尚未見(jiàn) HPS的病例報(bào)道。因此，本節(jié)主要以 HFRS為例來(lái)介紹漢坦病毒。

一、生物學(xué)性狀

(一)形態(tài)結(jié)構(gòu)漢坦病毒的核酸類型為單負(fù)鏈RNA，基因組大小約為11.5~12.2kb,分為L(zhǎng)、M.S三個(gè)片段，分別編碼病毒的 RNA聚合酶(L)包膜糖蛋白(Gn和Gc)和核衣殼蛋白(NP)。不同血清型漢坦病毒的S、M、L三個(gè)片段的末端14個(gè)核苷酸序列高度保守，3'端為AUCAUCAUCUGAGG,5'端為UAGUAGUAG(G/A)CUCC，這些互補(bǔ)序列可使病毒基因組 RNA通過(guò)非共價(jià)的堿基配對(duì)形成環(huán)狀或柄狀結(jié)構(gòu)，從而保持 RNA 的穩(wěn)定性，并與病毒的復(fù)制和裝配有關(guān)。

漢坦病毒顆粒具有多形性，多數(shù)呈圓形或卵圓形，直徑為75~210nm(平均120nm)；漢坦病毒的這種多形性在新分離的病毒表現(xiàn)得尤為明顯，而經(jīng)過(guò)連續(xù)體外傳代培養(yǎng)，其形態(tài)和大小則趨于一致。病毒顆粒表面有包膜，包膜表面有突起，由Gn和Gc糖蛋白組成。漢坦病毒的NP具有很強(qiáng)的免疫原性，可刺激機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答；Gn和Gc糖蛋白上均有中和抗原位點(diǎn)和血凝活性位點(diǎn)。病毒在pH5.6~6.4時(shí)可凝集鵝紅細(xì)胞。

(二)培養(yǎng)特性

多種傳代、原代及二倍體細(xì)胞均對(duì)漢坦病毒敏感。實(shí)驗(yàn)室常用非洲綠猴腎細(xì)胞 Vero E6來(lái)分離培養(yǎng)該病毒。漢坦病毒在培養(yǎng)的細(xì)胞中生長(zhǎng)較為緩慢，病毒滴度一般在接種病毒后的7~14天后才達(dá)高峰。不同型別甚至同一型別的不同病毒株在細(xì)胞中的生長(zhǎng)速率有一定的差別，這主要與病毒在培養(yǎng)系統(tǒng)中的適應(yīng)性有關(guān)，與病毒致病性的強(qiáng)弱可能也有一定關(guān)系。目前適合漢坦病毒生長(zhǎng)的幾種細(xì)胞系在病毒感染后大多并不產(chǎn)生明顯的細(xì)胞病變(CPE)，通常需采用免疫學(xué)方法來(lái)檢測(cè)證實(shí)；部分毒株在感染的Vero 細(xì)胞中可觀察到典型的 CPE，其特征為細(xì)胞黏聚、融合及出現(xiàn)網(wǎng)格樣改變。漢坦病毒對(duì)大多數(shù)嚙齒動(dòng)物(黑線姬鼠、小白鼠、大白鼠、長(zhǎng)爪沙鼠等)均呈自限性的隱性感染，僅有小白鼠乳鼠和幾種免疫缺陷動(dòng)物(如裸鼠、接受免疫抑制劑的金黃地鼠等)在接種感染后可出現(xiàn)不同的發(fā)病癥狀甚至死亡。

(三)抵抗力

漢坦病毒抵抗力不強(qiáng)。對(duì)酸和脂溶劑(如乙-醚、三-氯-甲-烷、丙酮、苯等)敏感；一般消毒劑如苯扎溴銨等能滅活病毒；56~60℃1小時(shí)、紫外線照射(50cm、1小時(shí))以及°Co照射等也可滅活病毒。

二、流行病學(xué)特征

(一)傳染源和儲(chǔ)存宿主

HFRS是一種多宿主的自然疫源性疾病，其主要宿主動(dòng)物和傳染源均為嚙齒動(dòng)物，在嚙齒動(dòng)物中又主要是鼠科中的姬鼠屬、家鼠屬和倉(cāng)鼠科中的林鮃屬、白足鼠屬等。一般認(rèn)為漢坦病毒有較嚴(yán)格的宿主特異性，不同型別的漢坦病毒有著不同的嚙齒動(dòng)物宿主，因此，不同型別漢坦病毒的分布主要是由宿主動(dòng)物的分布不同所決定的。

(二)傳播途徑

HFRS的傳播途徑尚未完-全確定。目前認(rèn)為可能的途徑有3類5種，即動(dòng)物源性傳播(包括通過(guò)呼吸道、消化道和傷口途徑)垂直(胎盤)傳播和蟲(chóng)媒(螨)傳播。其中動(dòng)物源性傳播是主要的傳播途徑，即攜帶病毒的動(dòng)物通過(guò)唾液、尿液、糞便等排出病毒污染環(huán)境，人或動(dòng)物通過(guò)呼吸道、消化道攝人或直接接觸感染動(dòng)物受到傳染。感染病毒的孕婦有可能經(jīng)胎盤將病毒傳給胎兒，帶毒孕鼠亦可將病毒傳給胎鼠，這一傳播途徑對(duì)人類 HFRS的傳播意義不大，但對(duì)維持該病毒自然疫源地的形成和發(fā)展具有重要作用。雖然能夠從 HFRS病人的血、尿中分離到病毒，但尚未見(jiàn)在人-人之間水平傳播HFRS的報(bào)道；只是在 HPS中證實(shí)了存在人-人之間的水平傳播。

(三)易感人群

人類對(duì)漢坦病毒普遍易感，但多呈隱性感染，僅少數(shù)人發(fā)??；正常人群的隱性感染率因病毒型別和生產(chǎn)、生活條件的不同而異,從1%~20%不等。

(四)HFRS的流行地區(qū)和季節(jié)

HFRS的發(fā)生和流行具有明顯的地區(qū)性和季節(jié)性，這與宿主動(dòng)物的分布與活動(dòng)密切相關(guān)。在我國(guó)，漢坦病毒的主要宿主動(dòng)物和傳染源是黑線姬鼠和褐家鼠，主要存在姬鼠型(漢灘型)疫區(qū)、家鼠型(漢城型)疫區(qū)和混合型疫區(qū)。姬鼠型疫區(qū)的 HFRS流行高峰在11~12月間(6~7月間還有一小高峰)，家鼠型疫區(qū)的流行高峰在3~5月間，而混合型疫區(qū)在冬、春季均可出現(xiàn)流行高峰。

三、致病性與免疫性

(一)致病性HFRS的潛伏期一般為兩周左右，起病急,發(fā)展快。典型病例具有三大主癥，即發(fā)熱、出血和腎臟損害;典型臨床經(jīng)過(guò)可分為五期，即發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復(fù)期。HFRS的發(fā)病機(jī)制及病理變化很復(fù)雜，有些環(huán)節(jié)尚未完-全明確，目前認(rèn)為與病毒的直接損傷作用和免疫病理?yè)p傷作用均有關(guān)。 

1.病毒的直接損傷作用 近年來(lái)對(duì)漢坦病毒受體的研究取得了一定的進(jìn)展，已證實(shí)致病性和非致病性漢坦病毒的主要受體分別是β,和B,整合素。漢坦病毒具有泛嗜性，可感染體內(nèi)的多種組織細(xì)胞，如血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血小板等，但主要的靶細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞。病毒在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)增殖，引起細(xì)胞腫脹和損傷、細(xì)胞間隙形成、血管通透性增加，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路在病毒致內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加和損傷的過(guò)程中起到了重要作用。另外，漢坦病毒感染還可造成血小板的損傷并直接引起細(xì)胞凋亡。感染的單核細(xì)胞可攜帶病毒向其他組織擴(kuò)散。

2.免疫病理?yè)p傷 漢坦病毒誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的體液免疫和細(xì)胞免疫具有雙重作用，既參與機(jī)體對(duì)病毒的清除，又可介導(dǎo)對(duì)機(jī)體的免疫損傷，參與病毒的致病過(guò)程。①體液免疫應(yīng)答：HFRS病人早期血清中IgE和組胺水平明顯增高，毛細(xì)血管周圍有肥大細(xì)胞浸潤(rùn)和脫顆粒，說(shuō)明存在I型超敏反應(yīng)；在OHFRS發(fā)病早期病人血中即產(chǎn)生大量特異性抗體，并迅速形成循環(huán)免疫復(fù)合物，沉積到小血管、毛細(xì)9血管、血小板、腎小球、腎小管基底膜等處，隨之激活補(bǔ)體，促使肥大細(xì)胞及受損血小板釋放血管活性愍物質(zhì)、凝血因子等參與血管擴(kuò)張和通透性增加的作用，引起血管和組織的病理?yè)p傷，產(chǎn)生低血壓、休克和腎臟功能障礙；大量血小板聚集、破壞并發(fā)生功能障礙等，是引起廣泛出血的原因之一，以上均表明血型超敏反應(yīng)參與了發(fā)病。②細(xì)胞免疫應(yīng)答：HFRS病人急性期外周血中特異性CD8*T細(xì)胞、NK細(xì)胞活性增強(qiáng)，IFN、TNF、sIL-2受體水平明顯增高，IL-2水平下降，提示細(xì)胞免疫在漢坦病毒的致病過(guò)程中也具有重要作用。

(二)免疫性

HFRS病人在發(fā)熱1~2天時(shí)即可檢測(cè)出特異性IgM抗體，第7~10天達(dá)高峰；第2~3天可檢測(cè)出特異性IgG抗體，第14~20天達(dá)高峰，可持續(xù)多年甚至終生；但隱性感染產(chǎn)生的免疫力則不持久。在不同的抗體成分中，對(duì)機(jī)體起免疫保護(hù)作用的主要是由病毒包膜糖蛋白刺激產(chǎn)生的中和抗體；細(xì)胞免疫在對(duì)機(jī)體的免疫保護(hù)中也起重要作用。HFRS病后可獲穩(wěn)定而持久的免疫力，二次感染發(fā)病者極為罕見(jiàn)。

四、微生物學(xué)檢查法

(一)免疫學(xué)檢查

1..檢測(cè)特異性IgM抗體 特異性IgM抗體在發(fā)病后1~2天即可檢出，早期陽(yáng)性率可達(dá)95%以上,不典型病例或輕型病例亦是如此，因此檢測(cè)出此抗體具有早期診斷價(jià)值。檢測(cè)方法有間接免疫熒光法和 ELISA，后者又可分為IgM捕捉法和間接法，其中以 lgM捕捉法的敏感性和特異性為最好。

2.檢測(cè)特異性lgG抗體 病后特異性IgG抗體出現(xiàn)也較早，且維持時(shí)間很長(zhǎng)，因此需檢測(cè)雙份血清(間隔至少1周)，第二份血清抗體滴度升高4倍以上方可確診。常用檢測(cè)方法為間接免疫熒光法和ELISA。此兩種方法還可用于 HFRS的血清流行病學(xué)調(diào)査。此外，目前臨床上可以通過(guò)使用膠體金試劑盒對(duì)病人進(jìn)行早期快速檢測(cè)，對(duì)于病情的診斷具有輔助意義。

(二)病毒分離

病毒分離只用于少數(shù)情況下，如某一地區(qū)首-例HFRS病人的確定，或懷疑感染新的病毒亞型等。取病人急性期血液(或死者臟器組織)或感染動(dòng)物肺、腦等組織接種于Vero E6細(xì)胞，培養(yǎng)7~14天后，用免疫熒光染色法檢查細(xì)胞內(nèi)是否有-病毒抗原，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)黃綠色顆粒狀熒光為陽(yáng)性。也可取檢材通過(guò)顱內(nèi)接種小白鼠乳鼠，逐日觀察動(dòng)物有無(wú)發(fā)病或死亡，并定期取動(dòng)物腦、肺等組織，用免疫熒光法或ELISA法檢查是否有-病毒抗原。用細(xì)胞或動(dòng)物分離培養(yǎng)陰性者應(yīng)繼續(xù)盲傳，連續(xù)三代陰性者方能肯定為陰性。

五、防治原則

(一)預(yù)防一般預(yù)防主要采取滅鼠、防鼠、滅蟲(chóng)、消毒和個(gè)人防護(hù)措施。目前國(guó)內(nèi)使用的 HFRS疫苗主要是週湖惑細(xì)胞培養(yǎng)滅活雙價(jià)疫苗(漢灘型和漢城型)，接種人體后可刺激產(chǎn)生特異性抗體，對(duì)預(yù)防 HFRS有較好效果。

(二)治療對(duì)于 HFRS早期病人，一般均采用臥床休息，以及以調(diào)節(jié)水與電解質(zhì)平衡為主的綜合對(duì)癥治療措施，利巴韋林具有一定療效。我國(guó)研制的抗腎綜合征出血熱病毒單克隆抗體的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，安全性好，療效確切，優(yōu)于常規(guī)治療藥物。